科学家首创DNA引导CRISPR基因编辑 颠覆RNA引导铁逻辑刊发《自然·生物技术》
说到基因编辑，大部分人第一反应应该是CRISPR-Cas9这套靠着RNA找目标的技术吧。从诞生到现在，RNA引导一直是这个领域默认的铁规则，不管是基础研究还是现在已经进临床的基因治疗，用的都是这套逻辑。
这次不一样，国内科学家搞出了一个全新的方向，首创用DNA来引导CRISPR做基因编辑，研究结果直接发在了顶刊《自然·生物技术》上，一下子打破了这么多年的固有认知。
先给大家捋捋，原来的CRISPR到底是怎么干活的。简单说，这套基因编辑工具就像一把带导航的分子剪刀，原来的导航是RNA，它得先匹配上目标DNA序列，找到要剪的位置，再让Cas蛋白酶动手切。这套方法用了这么多年确实好用，但也有绕不开的毛病。
比如RNA本身特别不稳定，很容易在细胞里被降解，保存和递送的时候都要特别讲究成本也高。还有，RNA特别容易和细胞里本来就有的其他核酸发生非特异性结合，一不小心就剪错地方，也就是大家常说的脱靶效应，这也是很多基因治疗不敢大规模推进的核心风险之一。另外，原来的系统对靶序列的要求也挺严格，有些特定的位点根本没法编辑，应用范围一直受限。
这次新研究换了个思路，既然RNA导航有这些问题，那能不能换DNA来当这个导航？很多人第一反应肯定是，DNA双链这么稳定，自己就结合在一起了，还能去结合目标序列吗？其实之前学界也不是没人想过这个方向，但试了很多次都没成，所以大家才默认只能用RNA，慢慢就变成了没人碰的铁逻辑。
这次科学家团队从天然的CRISPR系统里找到了突破口，他们筛选了很多不同来源的Cas蛋白，发现一种叫CasΦ的蛋白酶，本身结构比较小，结合特性也和常用的Cas9不一样。经过一系列改造和优化之后，他们成功让单链DNA向导能够稳定结合Cas蛋白，还能准确找到目标基因组位点完成切割编辑。
整个过程说起来几句话，实际做的时候踩了不知道多少坑。比如最开始试的时候，DNA向导要么根本没法结合蛋白，要么结合了找不到目标，要么找到了切不动。团队一步步调整DNA向导的长度、化学修饰，再改造Cas蛋白的结合域，前后改了几十版才拿到稳定的编辑效果。
他们做了很多验证，现在这套DNA引导的CRISPR系统，编辑效率和原来RNA引导的差不多，甚至在一些特定位点效率还更高。更关键的是，DNA本身比RNA稳定太多了，保存的时候不用超低温冷冻，室温就能放很久，递送载体的选择也更多，成本一下就能降下来。
另外，脱靶风险这块，目前的实验数据显示，DNA向导的非特异性结合比RNA更少，脱靶率明显比传统的RNA引导系统要低。这对将来的基因治疗来说，可是个天大的好消息，脱靶少意味着安全性更高，不良反应也会更少。
还有一个意外的惊喜，原来RNA引导的CRISPR，对靶序列旁边的PAM序列要求很严格，很多想要编辑的致病突变位点，刚好不符合这个要求，根本没法动。这次新的DNA引导系统，对PAM序列的包容性更强，能编辑的位点范围一下扩大了不少，原来很多没法碰的靶点现在都能编辑了。
现在这个成果刚发出来，就在学界引起了不小的讨论。毕竟这么多年大家都沿着RNA引导的路往前走，突然有人换了条完全不一样的路还走通了，等于给整个基因编辑领域打开了一扇新大门。
有人可能会问，这个新技术离我们普通人的生活远吗？其实一点都不远。现在已经有不少基因治疗药物获批，用来治疗地中海贫血、一些罕见的遗传病还有癌症，但是这些药物目前成本都特别高，普通家庭根本承担不起，很大一部分原因就是RNA原料的生产和保存成本太高。如果将来换成DNA引导的系统，生产成本能降一大截，药物价格也能跟着往下走，让更多人用得起。
在农业育种领域，这个新技术也能用得上。现在我们用CRISPR育种，也是靠RNA引导，操作起来麻烦，成本也高。换成DNA引导之后，操作更简单，稳定性更好，能更快培育出抗病、高产的新品种，说不定过几年市场上的很多新品种，就是用这个技术做出来的。
当然，现在这个技术还处于早期实验室阶段，还有很多工作要做。比如现在只是在细胞层面验证了效果，接下来还要在个体层面做更多验证，还要进一步优化编辑效率，降低脱靶率，解决递送的问题。但不管怎么说，从0到1的这一步已经走出来了，这就是最大的突破。
想想看，当年CRISPR刚出来的时候，也是从一个小小的基础发现，慢慢变成改变整个生命科学领域的工具。这次打破铁规则的新尝试，谁又能说它不会成为下一个改变行业的技术呢。起码现在，我们已经有了一个全新的方向，不用再跟着国外已经跑通的RNA路线继续挤独木桥了，自己蹚出了一条新路。
对我们普通读者来说，不用太纠结那些复杂的分子细节，只要知道这一件事就行：我们的科学家在基因编辑这个核心领域，做了一个从0到1的原创突破，把原来不可能的事变成了可能，接下来就等着它慢慢落地，改变我们的生活了。
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[Q]：这次新研究对传统CRISPR技术做了什么颠覆？
[A]：传统CRISPR基因编辑一直以RNA作为引导导航，此次我国科学家首创以DNA作为引导的CRISPR基因编辑系统，打破了领域内RNA引导的固有铁规则。
[Q]：这项研究成果刊发在哪里？
[A]：这项首创性的研究成果刊发在了顶级学术期刊《自然·生物技术》上。
[Q]：传统RNA引导CRISPR有哪些缺点？
[A]：传统RNA引导的CRISPR，RNA本身不稳定，保存、递送成本高，还容易发生非特异性结合导致脱靶风险高，对靶序列要求严格，很多位点无法编辑。
[Q]：为什么之前没人做成DNA引导CRISPR？
[A]：此前学界虽然有过相关猜想，但多次试验都没能成功，因此RNA引导逐渐成为行业默认的铁规则，很少有人再尝试这个方向。
[Q]：DNA引导CRISPR比传统技术好在哪里？
[A]：DNA本身稳定性更强，室温即可保存，能大幅降低生产保存成本；同时DNA向导非特异性结合更少，脱靶率更低，对靶序列的包容性更强，可编辑的位点范围更大。
[Q]：这项新技术能用在哪些领域？
[A]：它可以应用在基因治疗领域，降低基因治疗药物的成本、提升安全性，还可以应用在农业育种领域，帮助更快培育优良作物品种。
[Q]：DNA引导CRISPR现在已经可以临床应用了吗？
[A]：目前该技术还处于早期实验室阶段，仅完成了细胞层面的效果验证，还需要更多后续研究优化技术、验证安全性，距离大规模临床应用还有一段距离。
[Q]：这项研究的最大意义是什么？
[A]：这是基因编辑领域一次从0到1的原创突破，给整个领域打开了新的发展方向，摆脱了一直跟随国外RNA路线的发展思路，蹚出了一条全新的技术路径。
这次不一样，国内科学家搞出了一个全新的方向，首创用DNA来引导CRISPR做基因编辑，研究结果直接发在了顶刊《自然·生物技术》上，一下子打破了这么多年的固有认知。
先给大家捋捋，原来的CRISPR到底是怎么干活的。简单说，这套基因编辑工具就像一把带导航的分子剪刀，原来的导航是RNA，它得先匹配上目标DNA序列，找到要剪的位置，再让Cas蛋白酶动手切。这套方法用了这么多年确实好用，但也有绕不开的毛病。
比如RNA本身特别不稳定，很容易在细胞里被降解，保存和递送的时候都要特别讲究成本也高。还有，RNA特别容易和细胞里本来就有的其他核酸发生非特异性结合，一不小心就剪错地方，也就是大家常说的脱靶效应，这也是很多基因治疗不敢大规模推进的核心风险之一。另外，原来的系统对靶序列的要求也挺严格，有些特定的位点根本没法编辑，应用范围一直受限。
这次新研究换了个思路，既然RNA导航有这些问题，那能不能换DNA来当这个导航？很多人第一反应肯定是，DNA双链这么稳定，自己就结合在一起了，还能去结合目标序列吗？其实之前学界也不是没人想过这个方向，但试了很多次都没成，所以大家才默认只能用RNA，慢慢就变成了没人碰的铁逻辑。
这次科学家团队从天然的CRISPR系统里找到了突破口，他们筛选了很多不同来源的Cas蛋白，发现一种叫CasΦ的蛋白酶，本身结构比较小，结合特性也和常用的Cas9不一样。经过一系列改造和优化之后，他们成功让单链DNA向导能够稳定结合Cas蛋白，还能准确找到目标基因组位点完成切割编辑。
整个过程说起来几句话，实际做的时候踩了不知道多少坑。比如最开始试的时候，DNA向导要么根本没法结合蛋白，要么结合了找不到目标，要么找到了切不动。团队一步步调整DNA向导的长度、化学修饰，再改造Cas蛋白的结合域，前后改了几十版才拿到稳定的编辑效果。
他们做了很多验证，现在这套DNA引导的CRISPR系统，编辑效率和原来RNA引导的差不多，甚至在一些特定位点效率还更高。更关键的是，DNA本身比RNA稳定太多了，保存的时候不用超低温冷冻，室温就能放很久，递送载体的选择也更多，成本一下就能降下来。
另外，脱靶风险这块，目前的实验数据显示，DNA向导的非特异性结合比RNA更少，脱靶率明显比传统的RNA引导系统要低。这对将来的基因治疗来说，可是个天大的好消息，脱靶少意味着安全性更高，不良反应也会更少。
还有一个意外的惊喜，原来RNA引导的CRISPR，对靶序列旁边的PAM序列要求很严格，很多想要编辑的致病突变位点，刚好不符合这个要求，根本没法动。这次新的DNA引导系统，对PAM序列的包容性更强，能编辑的位点范围一下扩大了不少，原来很多没法碰的靶点现在都能编辑了。
现在这个成果刚发出来，就在学界引起了不小的讨论。毕竟这么多年大家都沿着RNA引导的路往前走，突然有人换了条完全不一样的路还走通了，等于给整个基因编辑领域打开了一扇新大门。
有人可能会问，这个新技术离我们普通人的生活远吗？其实一点都不远。现在已经有不少基因治疗药物获批，用来治疗地中海贫血、一些罕见的遗传病还有癌症，但是这些药物目前成本都特别高，普通家庭根本承担不起，很大一部分原因就是RNA原料的生产和保存成本太高。如果将来换成DNA引导的系统，生产成本能降一大截，药物价格也能跟着往下走，让更多人用得起。
在农业育种领域，这个新技术也能用得上。现在我们用CRISPR育种，也是靠RNA引导，操作起来麻烦，成本也高。换成DNA引导之后，操作更简单，稳定性更好，能更快培育出抗病、高产的新品种，说不定过几年市场上的很多新品种，就是用这个技术做出来的。
当然，现在这个技术还处于早期实验室阶段，还有很多工作要做。比如现在只是在细胞层面验证了效果，接下来还要在个体层面做更多验证，还要进一步优化编辑效率，降低脱靶率，解决递送的问题。但不管怎么说，从0到1的这一步已经走出来了，这就是最大的突破。
想想看，当年CRISPR刚出来的时候，也是从一个小小的基础发现，慢慢变成改变整个生命科学领域的工具。这次打破铁规则的新尝试，谁又能说它不会成为下一个改变行业的技术呢。起码现在，我们已经有了一个全新的方向，不用再跟着国外已经跑通的RNA路线继续挤独木桥了，自己蹚出了一条新路。
对我们普通读者来说，不用太纠结那些复杂的分子细节，只要知道这一件事就行：我们的科学家在基因编辑这个核心领域，做了一个从0到1的原创突破，把原来不可能的事变成了可能，接下来就等着它慢慢落地，改变我们的生活了。
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[Q]：这次新研究对传统CRISPR技术做了什么颠覆？
[A]：传统CRISPR基因编辑一直以RNA作为引导导航，此次我国科学家首创以DNA作为引导的CRISPR基因编辑系统，打破了领域内RNA引导的固有铁规则。
[Q]：这项研究成果刊发在哪里？
[A]：这项首创性的研究成果刊发在了顶级学术期刊《自然·生物技术》上。
[Q]：传统RNA引导CRISPR有哪些缺点？
[A]：传统RNA引导的CRISPR，RNA本身不稳定，保存、递送成本高，还容易发生非特异性结合导致脱靶风险高，对靶序列要求严格，很多位点无法编辑。
[Q]：为什么之前没人做成DNA引导CRISPR？
[A]：此前学界虽然有过相关猜想，但多次试验都没能成功，因此RNA引导逐渐成为行业默认的铁规则，很少有人再尝试这个方向。
[Q]：DNA引导CRISPR比传统技术好在哪里？
[A]：DNA本身稳定性更强，室温即可保存，能大幅降低生产保存成本；同时DNA向导非特异性结合更少，脱靶率更低，对靶序列的包容性更强，可编辑的位点范围更大。
[Q]：这项新技术能用在哪些领域？
[A]：它可以应用在基因治疗领域，降低基因治疗药物的成本、提升安全性，还可以应用在农业育种领域，帮助更快培育优良作物品种。
[Q]：DNA引导CRISPR现在已经可以临床应用了吗？
[A]：目前该技术还处于早期实验室阶段，仅完成了细胞层面的效果验证，还需要更多后续研究优化技术、验证安全性，距离大规模临床应用还有一段距离。
[Q]：这项研究的最大意义是什么？
[A]：这是基因编辑领域一次从0到1的原创突破，给整个领域打开了新的发展方向，摆脱了一直跟随国外RNA路线的发展思路，蹚出了一条全新的技术路径。
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